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Entenda o que é a mutagênese letal, possível arma contra covid-19

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Ilustração do coronavírus

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Mais de 36 milhões de pessoas infectadas, mais de um milhão de mortos.

Até o momento, nenhum tratamento se mostrou totalmente eficaz contra o Sars-Cov-2, o vírus que causa a covid-19. E alguns cientistas se perguntam se outra estratégia poderia ser aplicada: usar as próprias armas do vírus contra ele.

Uma das táticas do Sars-Cov-2 para derrotar o sistema imunológico é se replicar rapidamente, mas nisso também existe um ponto fraco. Conforme o vírus se replica, ele acumula mutações.

Assim, seria possível combatê-lo acelerando essas mutações e fazendo com que o vírus “sofresse mutação mortal”, em um processo que os cientistas chamam de “mutagênese letal”?

Medicamentos que causam mutagênese letal já foram testadas contra outros vírus. A grande questão é se esse mesmo mecanismo poderia ser eficaz contra o novo coronavírus.

Vírus de RNA e sua capacidade de mutação

O vírus que causa a covid-19 é um vírus de RNA, ou seja, o material genético dentro é ácido ribonucléico, em vez de DNA (ácido desoxirribonucleico).

Vírus de RNA, como os da gripe, ebola ou covid-19, entre outros, consistem basicamente em uma mensagem escrita em RNA rodeada por proteínas.

Essa mensagem está escrita em quatro letras, “a”, “g”, “c”, “u”. Cada uma deles representa um composto químico ou nucleotídeo, e a ordem desses compostos, como a ordem das letras em uma palavra, determina qual mensagem é transmitida.

Ilustração do coronavírus

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Ao se replicar, os vírus geram mutações ou erros na sequência dos compostos representados pelas letras “a”, “g”, “c”, “u”

No caso de um vírus, a ordem das letras contém as instruções para o vírus se replicar. E, ao se replicar, os vírus geram mutações ou erros na sequência das letras.

“Os vírus de RNA com genomas menores podem tolerar frequências de mutação mais altas (o número de mutações em relação ao número total de nucleotídeos). Esse número é aproximadamente uma mutação por 10.000 nucleotídeos, o que no mundo da biologia é muito”, explicou Armando Arias, virologista da Universidade de Castilla-La Mancha, na Espanha, e pesquisador de RNA, à BBC News Mundo, serviço em espanhol da BBC.

“Grandes vírus de DNA têm taxas de mutação muito mais baixas (entre 100 e 10.000 vezes menores). Como seus genomas são tão grandes, eles não podem tolerar uma mutação a cada 10.000 nucleotídeos. Muitas mutações aleatórias se acumulariam em um único genoma, que poderia inativar alguma função vital para o vírus. Por isso, os vírus de DNA são menos mutáveis ​​”, acrescentou o pesquisador.

“Os vírus de RNA também têm polimerases (as enzimas que copiam o material genético) que sofrem mais mutações do que os vírus de DNA. E não têm mecanismos de reparo de erros.”

Esteban Domingo, virologista do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, em Madri, foi o pioneiro em demonstrar que os vírus de RNA se multiplicavam cometendo erros até acabar formando o que o cientista chama de “nuvens de mutantes”.

“Nuvens de mutantes referem-se ao fato de que cada cópia individual do material genético (ou seja, o ácido ribonucléico presente dentro de cada partícula viral e que é composta por alguns milhares de unidades que chamamos de nucleotídeos) não é idêntica às outras”, disse Domingo à BBC News Mundo.

“Como as populações de vírus costumam ser muito grandes, com bilhões de partículas, cada uma com seu genoma ligeiramente diferente dos outros, a maneira de visualizá-lo é chamá-lo de ‘nuvem de mutantes’.”

Mutar, uma espada de dois gumes

As nuvens de mutantes lutam continuamente para se adaptar ao ambiente e prosperar.

Para o vírus, a mutação é uma “estratégia de risco e benefício”, disse Arias.

“Temos que pensar que os vírus de RNA, sendo tão pequenos, são ‘menos sofisticados’ do que os vírus de DNA maiores. Sua bateria de informações genéticas é reduzida e, para escapar do sistema imunológico, para se adaptar ao ambiente, o que eles fazem é ter essa capacidade de mudar muito rapidamente.”

Armando Arias

Gentileza A. Arias
Ao sofrer mutação rápida, os vírus de RNA estão perigosamente próximos do número máximo de mutações que podem tolerar, explica Armando Arias

Mas a mutação traz riscos.

“As mutações geralmente não são boas, pois afetam a transmissão de informações genéticas para os descendentes”, explicou Arias.

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Ao sofrer mutações rapidamente, os vírus RNA chegam perigosamente perto do número máximo de mutações que podem tolerar. Eles se aproximam do que é conhecido como limite de erro: a taxa máxima de mutações que um determinado organismo pode acumular.

“É como se os vírus de RNA estivessem caminhando na beira do precipício porque se arriscam muito”, acrescentou o pesquisador.

“Então, o que estamos tentando fazer com a mutagênese letal é dar a eles o empurrãozinho de que precisam.”

O que é mutagênese letal

Bilhões de partículas infecciosas são geradas em cada infecção.

“Em uma população normal, até 50% desses vírus talvez não sejam viáveis. A ideia da mutagênese letal é que se fizermos o vírus sofrer uma mutação 10 vezes maior, a taxa da população que não vai ser viável será 99,9% em vez de cerca de 50%”, disse Arias.

Para um vírus ser “viável” precisa ser capaz de continuar a transmitir sua informação genética e continuar a infectar.

“Imagine uma frase: ‘a casa é azul. E aí há uma mutação: ‘a casa em azul’. A mensagem ainda é transmitida, mas se trocamos seis ou sete letras ao acaso, a frase não faz mais sentido. Esse é o conceito de mutagênese letal”, disse o virologista.

“Mutar até a morte significa que um excesso de mutações faz com que as proteínas sintetizadas pelo vírus tenham tantas alterações que não funcionam bem”, explica Domingo.

“É como se eu te desse um computador para escrever e que eu programo para que a cada dez letras que você escreva, ele coloque uma errada, e que você tenha que reproduzir esse texto várias vezes no mesmo ritmo das letras. Verá que no final seria um texto incompreensível. Isso é o que acontece com o vírus e o resultado é uma incapacidade de infectar.”

História de mutagênese letal

Esteban Domingo foi um dos primeiros cientistas a desenvolver o conceito de mutagênese letal, há três décadas.

“Foi quando passei um ano sabático na Universidade da Califórnia em San Diego no laboratório do professor John Holland, durante o ano acadêmico de 1989-1990”, disse. “Realizamos um estudo com vírus RNA para ver se os prejudicava o fato de aumentarmos sua taxa de erro (nível de mutação) por meio de agentes que causam mutações”.

“O resultado foi claro. Os vírus que já sofrem muitas mutações não conseguem manter sua infecciosidade se forem estimulados a sofrer mais mutações.”

“Esse foi o começo. A mutagênese letal se tornou um campo muito ativo da farmacologia antiviral.”

Ilustração do coronavírus

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´Mutar até a morte significa que um excesso de mutações faz com que as proteínas sintetizadas pelo vírus tenham tantas alterações que não funcionam bem´, disse Domingo

Domingo e seus colegas foram inspirados, como ele explicou, em uma previsão da chamada teoria da quasi-espécie, desenvolvida pelos professores Manfred Eigen (Prêmio Nobel de Química em 1967) e Peter Schuster, na Alemanha, que diz que um excesso de mutações é incompatível com a manutenção da informação genética.

No caso dos vírus, essa informação genética é o que permite sua capacidade de infectar.

Medicamentos que enganam os vírus

Na última década, foram desenvolvidos medicamentos que aumentam os erros dos vírus durante sua replicação, mas não os erros nas células dos organismos hospedeiros, disse Domingo.

Um desses medicamentos é o favipiravir, que tem diferentes mecanismos de ação e um deles é a mutagênese letal, que provoca ao “enganar” o vírus para que ele cometa mais erros.

“Poderíamos dizer que o favipiravir é uma letra disfarçada. O vírus reconhece-o como uma letra e incorpora-o. Uma vez incorporado, quando vai copiá-lo novamente, não sabe se é um a ou se é um g”, explica Arias.

“Digamos que seja uma letra promíscua, com características de duas letras. Uma letra híbrida que engana o vírus”.

faviparivir

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Um dos mecanismos de ação do faviparivir é a mutagênese letal. A droga induz o vírus a cometer erros

Há muitos estudos sobre o efeito do favipiravir nos vírus de RNA.

Um deles é o que Arias publicou em 2014 , quando estava na Universidade de Cambridge, sobre camundongos infectados pelo norovírus, um vírus RNA que causa vômito e diarreia.

“Conseguimos curar os ratos com o tratamento com favipiravir e mostramos que eles foram curados pela ação mutagênica desse composto”, explicou.

No Japão, entre outros países, o favipiravir (sob o nome de Avigan) está licenciado para tratar certas cepas de influenza em humanos.

E também houve estudos em humanos com o vírus Ebola.

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“Esses estudos sugerem que o favipiravir tem um efeito positivo quando o tratamento é iniciado logo no começo da doença”, disse Arias.

A dúvida sobre a covid-19

A grande questão é se medicamentos que causam mutagênese letal poderiam ser eficazes no caso do novo coronavírus.

“Vários grupos, inclusive o nosso, estão investigando medicamentos que atuam contra o vírus causador da covid-19 e que atuam por mutagênese letal”, disse Domingo.

“Há dois artigos publicados este ano com resultados muito encorajadores com o vírus Sars-Cov-2, o que estimula mais pesquisas sobre esta estratégia.”

Um desses trabalhos a que Domingo se refere é liderado pelo cientista americano Ralph Baric, da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill.

Baric e seus colegas testaram em laboratório uma droga experimental que causa mutagênese letal, EIDD-2801, em células epiteliais humanas infectadas com Sars-Cov-2.

Pessoas na rua com máscara

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´Há evidências crescentes de que a mutagênese letal é a estratégia antiviral mais promissora´, disse Arias

Outro estudo avaliou o efeito do favipiravir em culturas de células derivadas de macacos verdes africanos infectados com Sars-Cov-2.

“O estudo mostrou que é possível, em princípio, desacelerar o crescimento do Sars-Cov-2 usando compostos como o favipiravir”, disse Olve Peersen, professor da Colorado State University nos Estados Unidos e um dos autores desse estudo.

Peersen acredita, entretanto, que o potencial terapêutico do favipiravir contra a Sars-Cov-2 em humanos é baixo.

“Nossos dados mostram que nas culturas em laboratório precisávamos de concentrações muito mais altas do que o que poderia ocorrer no corpo humano.”

Testes com pacientes humanos

Atualmente, existem mais de 30 estudos clínicos sobre o efeito do favipiravir em pacientes com covid-19.

Um estudo preliminar na China , em março, mostrou que os pacientes com covid-19 que receberam favipiravir eliminaram o vírus em 4 dias, em vez de 11 dias com outros antivirais.

Mas o favipiravir foi administrado a apenas 35 pacientes, e os pesquisadores chineses observaram que não foi um estudo duplo-cego randomizado. (“Duplo-cego” significa que pesquisadores e pacientes não sabem qual tratamento é designado, e “randomizado” significa que os participantes são distribuídos de forma aleatória. Ambas as condições garantem que um estudo não seja afetado pelo efeito placebo ou viés do observador).

Caixa de faviripir produzida na Rússia

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Na Rússia, entre outros países, o favipiravir está sendo usado para tratar pacientes com covid-19

Outro estudo preliminar realizado por pesquisadores russos aponta que o favipiravir também obteve resultados positivos em pacientes com sintomas moderados de covid-19. O estudo, publicado em agosto, não foi revisado por pares.

Não está claro a partir desses testes em humanos se o efeito positivo foi devido à mutagênese letal ou outro mecanismo de ação do medicamento.

Potencial

Perguntamos a Esteban Domingo e Armando Arias se eles acreditam que a mutagênese letal pode ser uma arma importante no futuro para combater o covid-19 e outras pandemias.

“Eu acredito e tenho fortes razões para isso. Talvez poucas pessoas saibam que dois agentes antivirais já usados ​​em humanos, chamados ribavirina e favipiravir, se mostraram muito eficazes contra vários vírus”, disse Domingo.

“Embora não se soubesse quando seu uso foi aprovado pelas autoridades sanitárias, agora sabemos que seu mecanismo de ação é, pelo menos em parte, devido à mutagênese letal”.

“Além disso, as substâncias que são usadas para mutagênese letal são de amplo espectro, o que significa que são eficazes contra vários tipos diferentes de vírus. Portanto, estou convencido de que essas drogas têm o potencial de ser eficazes contra outros vírus de RNA que sem dúvida entrarão na população humana no futuro. “

Tanto o favipiravir quanto a ribavirina (esta usada contra a hepatite C) estão na lista de candidatos a tratamentos experimentais contra a covid-19 publicada pela Organização Mundial da Saúde em 28 de abril.

Trabalhador de laboratório na Rússia durante a produção de faviparivir

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O favipiravir tem limitações. Mas ´cada vez temos melhores ferramentas para gerar melhores medicamentos´, disse Arias

Arias alerta que o favipiravir ainda tem muitas limitações, pois é um composto de baixa solubilidade e isso dificulta, por exemplo, sua injeção na corrente sanguínea. Mas ele garante que “cada vez temos melhores ferramentas para gerar melhores medicamentos”.

“Se encontrarmos um composto mais solúvel, podemos obter resultados muito melhores”, disse. “Há evidências crescentes de que a mutagênese letal é a estratégia antiviral mais promissora e que tem a grande vantagem de poder ser eficaz contra uma grande bateria de vírus de RNA muito diferentes.”


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Fonte: IG SAÚDE

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Pesquisa investiga transmissão de Covid-19 entre humanos e animais de estimação

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Agência Brasil

Gato
Olhar Digital

Pesquisadores no Brasil estudam transmissão da Covid-19 entre animais e humanos

A Universidade Federal do Paraná (UFPR) quer saber qual o risco de transmissão da Covid-19 entre humanos e animais de estimação. Para obter a resposta, a instituição coordena uma pesquisa nacional que vai avaliar cerca de mil animais, cujos donos tiveram diagnóstico positivo para o novo coronavírus, confirmado por exame laboratorial.

Sob coordenação do professor Alexander Welker Biondo, os pesquisadores farão testes gratuitos, por swab (coleta de amostra viral de orofaringe e nasofaringe) e sorológico, em cães e gatos em cinco capitais brasileiras: Curitiba (PR), Belo Horizonte (MG), Campo Grande (MS), Recife (PE) e São Paulo (SP).Serão dois momentos de avaliação, com amostras biológicas coletadas com intervalo médio de sete dias, entre animais cujo tutor esteja em isolamento domiciliar, com diagnóstico confirmado.

Voluntários

Para ter mais informações sobre participação na pesquisa, o interessado pode enviar um e-mail para [email protected] Além de cumprir cumprir todos os requisitos, deve informar seu número de celular, e-mail, nome do tutor e do animal e especificar se é cão ou gato. A equipe do projeto entrará em contato o mais rapidamente possível.

Os selecionados serão orientados sobre procedimento para a coleta de amostras.Eles também serão informados sobre os aspectos envolvidos no estudo e, caso concordem com o protocolo da pesquisa, devem assinar o termo de consentimento livre e esclarecido e responder a um questionário para determinar as características ambientais e outros fatores associados à infecção nos animais.

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Resultados

Os resultados dos testes serão informados aos tutores ou familiares através de contato telefônico e pela emissão de laudo eletrônico, que será enviado por e-mail ou aplicativo de comunicação. Em caso positivo, os demais animais da residência também serão testados.

Além disso, os familiares serão orientados a estabelecer o acompanhamento veterinário por 14 dias, intensificando medidas de higiene e proteção individual e coletiva.ItáliaO estudo brasileiro será o primeiro do gênero em um país tropical, já que algo semelhante só foi desenvolvido na Itália, segundo a UFPR. Segundo o professor Biondo, aquele país trabalhou com uma amostra de 817 animais.

Nenhum foi positivo no PCR, mas 3.4% dos cães e 3.9% dos gatos apresentaram anticorpos contra o SARS-CoV-2. “Até o final de 2020, esperamos ter [no Brasil] em torno de mil amostras nas cinco capitais estaduais”, afirmou o pesquisador.A definição do número amostral levará em conta o total de indivíduos positivos no trimestre anterior à coleta, considerando aproximadamente 10% do total de casos em humanos.

Minas

A pesquisa, financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Ministério da Saúde tem, em Belo Horizonte, a colaboração da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), por meio do Laboratório de Epidemiologia de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Departamento de Parasitologia.

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Na avaliação do professor David Soeiro, coordenador do estudo em MG, considerando os recentes relatos sobre a detecção do novo coronavírus em animais de estimação e a grande proximidade entre eles e seus tutores, é importante elucidar aspectos da história natural da doença, como o possível ciclo zooantroponótico em estudo multicêntrico para a vigilância de Sars-CoV-2 em pets.

As amostras obtidas no projeto serão preservadas de modo a também estabelecer um banco para estudos posteriores.Primeiro casoNeste mês foi diagnosticado, em uma gata, de Cuiabá (MT), o primeiro caso de covid-19 em animal no país . Diante do caso, o Conselho Regional de Medicina Veterinária do Estado de Mato Grosso (CRMV-MT) emitiu nota na qual destaca que não há evidências científicas de que animais de companhia são fonte de infecção para humanos.

No documento, o CRMV-MT, lembrou que a Organização Mundial da Saúde Animal (OIE) e a Organização Mundial da Saúde (OMS) emitiram pareceres afirmando que não há evidências e estudos significativos comprovando que animais possam transmitir a covid-19.

Assim, segundo o Conselho, como não há evidência científica de que animais sejam vetores mecânicos ou possam carregar o vírus, ou que o vírus possa se replicar nos animais. “O que observa-se, desde o surgimento da pandemia, é que os poucos animais com a infecção podem ter sido infectados por humanos, por meio do contato direto, e não o inverso”, acrescenta a nota.

Fonte: IG SAÚDE

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